國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥出海迎來(lái)又一里程碑
當(dāng)?shù)貢r(shí)間2月28日，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽（cilta-cel，研發(fā)代號(hào)：LCAR-B38M）美國(guó)上市申請(qǐng)（BLA）獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于治療成人復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM），成為中國(guó)首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品，及全球第二款獲批靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞免疫療法。據(jù)悉，西達(dá)基奧侖賽的定價(jià)為46.5萬(wàn)美元。
CAR-T療法主要是通過(guò)基因工程技術(shù)，人工改造腫瘤患者的T淋巴細(xì)胞，在體外大量培養(yǎng)后生成腫瘤特異性CAR-T細(xì)胞，再將其回輸入患者體內(nèi)用以攻擊癌細(xì)胞，進(jìn)而達(dá)到治療疾病的目標(biāo)。與傳統(tǒng)的化療、放療、靶向等腫瘤治療方向相比，CAR-T療法讓腫瘤有了治愈的可能，更有說(shuō)法稱(chēng)其為“神藥”。
傳奇生物的CARVYKTI是一款具有兩種靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）單域抗體的嵌合抗原受體 （CAR） T細(xì)胞免疫療法，以一次性輸液的方式給藥，推薦劑量為每公斤體重0.5-1.0×106個(gè)CAR-T細(xì)胞。
此次CARVYKTI的獲批主要基于關(guān)鍵性臨床1b/2期 CARTITUDE-1研究結(jié)果。研究數(shù)據(jù)顯示，Cilta-cel在既往接受過(guò)四種或者以上治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出高達(dá)98%的總緩解率。
公開(kāi)資料顯示，全球已經(jīng)有7款CAR-T療法獲批，其中有兩款在中國(guó)獲批，包括復(fù)星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液，均于2021年獲批，因此2021年被稱(chēng)為中國(guó)CAR-T療法商業(yè)化元年。傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽在國(guó)內(nèi)還處于臨床階段，于2020年8月在中國(guó)被納入“突破性治療藥物”。
未來(lái)5年，所有的血液腫瘤有望通過(guò)CAR-T療法治愈
近年來(lái)，細(xì)胞科技在抗癌道路上取得了很大的進(jìn)展，基于免疫細(xì)胞的CAR-T療法被認(rèn)為是人類(lèi)攻克癌癥的新里程碑。
2019年，在騰訊科學(xué)WE大會(huì)開(kāi)幕前夕，權(quán)威癌癥免疫學(xué)家、美國(guó)藝術(shù)與科學(xué)院院士、Carl June接受了媒體的采訪(fǎng)。在采訪(fǎng)中，他表示世界上10%的癌癥是血液癌癥，90%是固體瘤，像肺癌、胃癌等。他預(yù)測(cè)在5年之內(nèi)，所有的血液腫瘤都可以通過(guò)CAR-T療法進(jìn)行治愈。
今年2月，Carl June教授團(tuán)隊(duì)又發(fā)布了一項(xiàng)重大發(fā)現(xiàn)：
CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年
在這項(xiàng)最新分析中，研究人員觀(guān)察到了CAR-T細(xì)胞隨時(shí)間的演變，兩例患者抗白血病反應(yīng)有兩個(gè)不同階段：初始階段以CD8+或CD4?CD8?Helioshi γδ CAR-T細(xì)胞為特征，隨后在接下來(lái)的幾年中，增殖性CD4+ CAR-T細(xì)胞群占優(yōu)勢(shì)。CD4+ 輔助性T細(xì)胞可以作為免疫記憶的一種形式，它們繼續(xù)顯示出腫瘤細(xì)胞殺傷特性并持續(xù)增殖。這是CAR-T細(xì)胞抗癌功效的一個(gè)標(biāo)志，即在體內(nèi)存活和擴(kuò)增的強(qiáng)大能力。這兩種不同類(lèi)型的T細(xì)胞在CAR-T細(xì)胞群中的比例最初是動(dòng)態(tài)的，但在9年后它們轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的輔助性T細(xì)胞群。
單細(xì)胞多組學(xué)分析揭示受試者1在9.3年時(shí)的CAR-T細(xì)胞克隆性擴(kuò)增、增殖和激活狀態(tài)。（來(lái)源：Nature）
CD4蛋白由CD4基因編碼。CD4+T輔助細(xì)胞是白細(xì)胞，它們是免疫系統(tǒng)的重要組成部分。在其中一例患者中，CD4+細(xì)胞在輸注后第1.4年時(shí)占CAR-T細(xì)胞的97.5%，然后從 3.4年到最新時(shí)間點(diǎn)（9.3年）超過(guò)99.6%。在第二例患者中，CD4+細(xì)胞在輸注后7.2年占CAR-T細(xì)胞的97.6%。CD4+細(xì)胞在兩例患者CAR-T細(xì)胞群中都占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，這一令人驚訝的發(fā)現(xiàn)促使研究人員重新思考CD4+T細(xì)胞可能在這些時(shí)間點(diǎn)對(duì)表達(dá)CD19細(xì)胞的細(xì)胞毒性起主要作用。強(qiáng)烈上調(diào)的抗原介導(dǎo)的信號(hào)通路，GZMK、GZMA 、PRF1的上調(diào)，以及這些細(xì)胞對(duì)CD19刺激的功能表征，支持了這一觀(guān)點(diǎn)。
免疫學(xué)家正在猜測(cè)這些觀(guān)察結(jié)果對(duì)于CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的進(jìn)化可能意味著什么，以及為什么它們對(duì)一些患者的作用如此顯著。也許CD4細(xì)胞中的CAR有什么特別之處，使T細(xì)胞在這么多年后仍能發(fā)揮功能。也許擁有一個(gè)可以在不同類(lèi)型（包括CD4、CD8和γδ T細(xì)胞）之間切換的靈活CAR-T細(xì)胞群是很重要的。
左：Doug Olson 在接受CAR-T細(xì)胞療法10多年后與家人一起慶祝75歲生日；右：首位接受CAR-T細(xì)胞療法臨床試驗(yàn)的患者Bill Ludwig 與Carl June。（來(lái)源：Penn Medicine）
文章作者之一，賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)博士David L. Porter說(shuō)：“CAR-T細(xì)胞療法對(duì)特定的白血病和淋巴瘤非常有效，我們期待在這些癌癥上繼續(xù)努力，同時(shí)通過(guò)該領(lǐng)域的研究觀(guān)察它們對(duì)實(shí)體瘤的影響，以在未來(lái)幾年看到更多的發(fā)展?！?/p>
免疫細(xì)胞治療的全新時(shí)代
CAR-T的出現(xiàn)，雖然讓我們?cè)卺t(yī)學(xué)頂級(jí)難題腫瘤面前又增加了很多勇氣和信心，也讓“精準(zhǔn)醫(yī)療”的概念又提升到了全新的高度，但是高昂的價(jià)格卻讓很多患者望而卻步。
而CAR-T細(xì)胞療法之所以昂貴，一方面是這種藥無(wú)法批量生產(chǎn)，制造成本就占到售價(jià)的70%-80%以上，另一方面研發(fā)成本高、消費(fèi)群體相對(duì)有限，也是藥品價(jià)格居高不下的主要原因之一。雖然在我們國(guó)家，商業(yè)保險(xiǎn)已將CAR-T免疫細(xì)胞療法納入自己的產(chǎn)品保障范圍之內(nèi)，但目前相關(guān)的保險(xiǎn)條例仍然在探索階段。
大量的臨床案例證明，提前存儲(chǔ)癌前健康的免疫細(xì)胞，能大大提高細(xì)胞療法的成功率、改善患者的預(yù)后。因?yàn)榻裉斓募?xì)胞永遠(yuǎn)比明天好，預(yù)存健康的細(xì)胞，就是未來(lái)治愈的希望。
細(xì)胞治療具有一次輸注長(zhǎng)期起效的特點(diǎn)，可以使得患者的生活質(zhì)量相比過(guò)去有較大的提升。以免疫細(xì)胞治療為核心的再生醫(yī)學(xué)，將成為繼放化療、手術(shù)治療后的另一種癌癥治療途徑，免疫細(xì)胞治療的全新時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨！
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